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近日，南科大生物系、冷冻电镜中心研究教授王培毅团队与合作团队在新冠肺炎疫苗研究领域取得重大突破，相关成果以“Protective prototype-Beta and Delta-Omicron chimeric RBD-dimer vaccines against SARS-CoV-2“为题发表在国际顶尖学术期刊《细胞》上，这是该团队今年以来与合作团队在顶级期刊发表的第二篇关于新冠肺炎的研究论文。
研究人员开发了快速适应新冠肺炎流行变异株的嵌合受体结合结构域（RBD）二聚体蛋白疫苗的设计方法，其为两个异源的RBD串联形成，与同源的RBD二聚体相比，嵌合RBD二聚体在动物体内可刺激产生更加广谱的抗体反应及提供更好的保护效果。以此策略设计的prototype-Beta嵌合RBD二聚体蛋白疫苗免疫的小鼠和恒河猴在攻毒实验中显示出对多种变异株的保护效果，设计的Delta-Omicron嵌合RBD二聚体疫苗高效保护小鼠预防Delta和Omicron的感染及引起的肺炎。
图1. 两种 SARS-CoV-2 变异株刺突蛋白受体结合域（RBD）嵌合二聚体疫苗在小鼠和猕猴体内能够引起广泛的血清中和和免疫保护。
新冠病毒表面的刺突（S）蛋白负责病毒的受体识别和膜融合，S蛋白上的RBD是一个重要的疫苗靶点，它激发中和抗体的产生，具有免疫聚焦的优势。前期研究人员提出了β冠状病毒S蛋白的RBD二聚体疫苗设计理念，发现将新冠病毒RBD进行串联重复设计成的二聚体抗原免疫小鼠血清的中和抗体滴度高于单体的免疫效果（Dai et al, 2020, Cell）。基于该理念，研究团队联合开发了新冠肺炎重组蛋白疫苗ZF2001，该疫苗在I/II期临床试验中显示出良好的安全性和免疫原性（Yang et al, 2021, Lancet Infectious Diseases），III期临床试验结果表明在接种ZF2001三剂次后，该疫苗对18周岁及以上人群预防任何严重程度的新冠肺炎的保护效力为81.43%，其中对于重症及以上病例的保护效力为92.87%。该疫苗于2021年3月获得中国和乌兹别克斯坦批准紧急使用，是全球第一个获批使用的新冠重组蛋白疫苗，之后在印度尼西亚和哥伦比亚也获批进行紧急使用。此外，ZF2001于今年在国内获批附条件上市及作为新冠灭活疫苗的序贯加强针。重组亚单位蛋白疫苗具有产量高、安全性高、易于存储和运输等优势，是预防新冠肺炎的重要选择之一。
目前新冠肺炎疫情形势在全球范围内仍然严峻，新冠病毒变异株不断出现和流行。特别是Delta和Omicron变异株依次席卷全球，成为优势流行毒株，给疫情防控带来了严峻挑战。因此，研发一款对包括Omicron在内的变异株具有广谱预防效果的疫苗十分关键。
研究团队基于已经上市的原型毒株同源RBD二聚体蛋白疫苗（ZF2001）的设计基础，开发了快速适应新冠流行变异株的异源RBD二聚体蛋白疫苗设计方法，首先设计了prototype-Beta嵌合蛋白疫苗，在小鼠体内验证了其诱导比prototype和Beta的同源RBD二聚体更加广谱的抗体反应和保护效果，且prototype-Beta嵌合蛋白疫苗免疫恒河猴可提供对多种新冠毒株的保护作用。随后研究团队设计了Delta-Omicron嵌合蛋白疫苗，与prototype同源RBD二聚体疫苗相比，其免疫小鼠刺激产生更加广谱的抗体反应，对Delta和Omicron变异株的攻毒均表现出更好的保护效果，已获得的研究数据支持开发适应变异株的多价疫苗以预防流行变异株，该研究在当前Omicron变异株流行的背景下给疫情防控提供极大的支持。
南方科技大学冷冻电镜中心博士后刘升，中科院北京生命科学研究院助理研究员徐坤，中科院微生物所博士研究生高萍，中国医学科学院医学生物学研究所教授鲁帅尧，中国疾病预防控制中心病毒病预防控制所副研究员雷雯雯及浙江大学基础医学院博士生郑天依为论文共同第一作者。中科院北京生命科学研究院及微生物所院士高福，南方科技大学生物系、冷冻电镜中心研究教授王培毅，中科院微生物所研究员戴连攀，中国医学科学院医学生物学研究所研究员彭小忠，中国疾病预防控制中心生物安全首席专家及病毒病预防控制所BSL-3实验室主任、研究员武桂珍为共同通讯作者。
此研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导专项、比尔及梅琳达·盖茨基金会、中国博士后科学基金、中科院青年促进会、深圳市科技创新委员会基金、南方科技大学校长卓越博士后等经费支持。
